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根据随机Ⅲ期IMpassion031研究（NCT03197935）的预设最终分析结果，阿替利珠单抗联合新辅助化疗在Ⅱ/Ⅲ期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出良好的长期结局。更新后的数据随访时间约为3年，进一步强化了早期关于病理完全缓解（pCR）率改善的研究结果，并为无事件生存（EFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS）提供了关键的见解。此外，对循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化的探索性分析提供了超出pCR的有希望的预后价值。
此前，IMpassion031研究达到了其主要终点，显示在新辅助化疗中加入阿替利珠单抗可显著提高pCR率。在意向治疗（ITT）人群中，阿替利珠单抗联合化疗组的pCR率为58%，安慰剂联合化疗组为41%，提高了17%。无论程序性死亡配体1（PD-L1）状态如何，均观察到这种获益。如今的长期随访结果为这种治疗方案相关的生存获益提供了更全面的图景。
展开剩余73%生存结局倾向于阿替利珠单抗组
最新的分析显示，长期结局在所有生存终点上均一致倾向于阿替利珠单抗组。尽管该试验未对这些次要终点进行正式统计比较，但风险比（HR）的点估计值显示出积极的趋势：
EFS：HR，0.76（95% CI，0.47–1.21） DFS：HR，0.76（95% CI，0.44–1.30） OS：HR，0.56（95% CI，0.30–1.04）EFS、DFS和OS的一致改善方向与评估早期TNBC新辅助免疫治疗的其他试验（如评估帕博利珠单抗的KEYNOTE-522试验（NCT03036488））中的观察结果一致。阿替利珠单抗的长期安全性与既往报告一致，未发现新的安全性信号或治疗相关死亡。患者报告的结果表明，阿替利珠单抗并未增加额外的治疗负担。
ctDNA的预后价值
该研究的重要进展在于其对ctDNA的探索性分析，为早期TNBC中ctDNA的预后作用提供了有价值的见解。该试验在所有患者中均进行了ctDNA分析，相比仅关注残留疾病的其他研究，提供了更全面的理解。
ctDNA分析的关键发现包括：
基线ctDNA阴性状态：一小部分患者（6%）在基线时呈ctDNA阴性状态。无论是否达到pCR，这些患者均显示出良好的长期结局。这表明基线时ctDNA的缺失可能是良好预后的强有力指标，并可能为未来的降阶梯治疗策略提供信息。 治疗期间ctDNA清除：大多数基线时ctDNA阳性的患者（87%）在手术时实现了ctDNA清除。这种清除与DFS和OS的改善相关。在白蛋白结合型紫杉醇治疗中途（第7周）观察到72%的患者实现早期ctDNA清除，且与更良好的结局相关。 持续ctDNA阳性作为不良预后的标志：相反，在手术时持续ctDNA阳性状态的患者（占队列的3%）显示出特别差的预后，即使在非pCR组中也是如此。所有在疾病复发时收集的10份样本均为ctDNA阳性。这凸显了ctDNA作为识别复发风险最高的患者的强大生物标志物的作用。这些发现表明，在新辅助治疗期间动态监测ctDNA可能作为长期结局的早期替代指标，并可能指导个性化治疗策略。根据ctDNA状态识别出极低风险或极高风险的患者，可能会导致适应性方法，根据个体患者的反应和风险分层调整治疗强度。
试验设计及未来意义
IMpassion031试验采用剂量密集型化疗方案，并且独特地允许研究者自行决定对未达到pCR的患者进行额外的辅助系统治疗。这一方面反映了标准治疗实践，并使其与其他一些试验有所区别。两组中非pCR患者中辅助卡培他滨使用的不平衡（安慰剂组为33%，阿替利珠单抗组为20%）以及对无pCR患者的事后探索性分析的性质需要谨慎解读。然而，结果与早期TNBC中其他免疫治疗试验的一致性强调了免疫检查点抑制剂在这一领域日益重要的地位。
尽管该试验样本量较小，用于pCR主要终点的分析，未能检测到EFS、DFS和OS的统计学显著差异，但倾向于阿替利珠单抗的一致HR点估计值提供了有力的证据。需要进一步研究以确定观察到的长期获益主要是由于阿替利珠单抗在新辅助治疗中的应用、在辅助治疗中的延续，还是两者的结合。
从IMpassion031试验中获得的见解，特别是关于ctDNA动态变化的见解，为改善早期TNBC的风险分层和指导治疗决策提供了一条有希望的途径。定义并实施由肿瘤反应和动态ctDNA监测驱动的适应性治疗策略，是未来临床实践和研究的关键挑战。
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
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